En el futuro, la administración de fármacos terapéuticos exactamente en el lugar donde se necesitan dentro del cuerpo podría ser tarea de robots en miniatura. No pequeños robots humanoides de metal ni robots que imitan la biología; piense en diminutas esferas con forma de burbuja.
Estos robots tendrían una larga y complicada lista de requisitos. Por ejemplo, tendrían que sobrevivir en fluidos corporales, como los ácidos estomacales, y ser controlables, de modo que pudieran ser dirigidos con precisión a sitios específicos. También deberían liberar su carga médica solo cuando alcancen su objetivo, y luego ser absorbibles por el cuerpo sin causar daño.
Ahora, un equipo dirigido por Caltech ha desarrollado microrobots que cumplen con todos esos requisitos. Utilizando los robots, el equipo logró administrar terapias que redujeron el tamaño de los tumores de vejiga en ratones. Un artículo que describe el trabajo aparece en la revista Science Robotics .
«Hemos diseñado una única plataforma que puede abordar todos estos problemas», afirma Wei Gao , profesor de ingeniería médica en Caltech, investigador del Heritage Medical Research Institute y coautor del nuevo artículo sobre los robots, a los que el equipo llama microrobots acústicos biorreabsorbibles (BAM). «En lugar de introducir un fármaco en el cuerpo y dejar que se difunda por todas partes, ahora podemos guiar nuestros microrobots directamente al lugar del tumor y liberar el fármaco de forma controlada y eficiente», afirma Gao.
El concepto de micro o nanorobots no es nuevo. Se han estado desarrollando versiones de estos durante las últimas dos décadas. Sin embargo, hasta ahora, sus aplicaciones en sistemas vivos han sido limitadas porque es extremadamente difícil mover objetos con precisión en biofluidos complejos como la sangre, la orina o la saliva, dice Gao. Los robots también tienen que ser biocompatibles y biorreabsorbibles, lo que significa que no dejan nada tóxico en el cuerpo.
Los microrobots desarrollados por Caltech son microestructuras esféricas hechas de un hidrogel llamado diacrilato de polietilenglicol. Los hidrogeles son materiales que comienzan en forma líquida o de resina y se vuelven sólidos cuando la red de polímeros que se encuentra en su interior se reticula o se endurece. Esta estructura y composición permiten que los hidrogeles retengan grandes cantidades de líquido, lo que hace que muchos de ellos sean biocompatibles. El método de fabricación aditiva también permite que la esfera exterior transporte la carga terapéutica a un lugar objetivo dentro del cuerpo.
Para desarrollar la receta del hidrogel y fabricar las microestructuras, Gao recurrió a Julia R. Greer , profesora de Ciencia de los Materiales, Mecánica e Ingeniería Médica de la cátedra Ruben F. y Donna Mettler, del Caltech, directora de la Fundación Fletcher Jones del Instituto de Nanociencia Kavli y coautora correspondiente del artículo. El grupo de Greer tiene experiencia en litografía de polimerización de dos fotones (TPP), una técnica que utiliza pulsos extremadamente rápidos de luz láser infrarroja para reticular selectivamente polímeros fotosensibles según un patrón particular de una manera muy precisa. La técnica permite construir una estructura capa por capa, de una manera que recuerda a las impresoras 3D, pero en este caso, con mucha mayor precisión y complejidad de forma.
El grupo de Greer logró «escribir», o imprimir, microestructuras de aproximadamente 30 micrones de diámetro, aproximadamente el diámetro de un cabello humano.
«Esta forma particular, esta esfera, es muy complicada de escribir», dice Greer. «Hay que conocer ciertos trucos del oficio para evitar que las esferas se colapsen sobre sí mismas. No sólo pudimos sintetizar la resina que contiene toda la biofuncionalización y todos los elementos necesarios desde el punto de vista médico, sino que pudimos escribirlas en una forma esférica precisa con la cavidad necesaria».
En su forma final, los microrobots incorporan nanopartículas magnéticas y el fármaco terapéutico dentro de la estructura externa de las esferas. Las nanopartículas magnéticas permiten a los científicos dirigir los robots a un lugar deseado utilizando un campo magnético externo. Cuando los robots alcanzan su objetivo, permanecen en ese lugar y el fármaco se difunde pasivamente.
Gao y sus colegas diseñaron el exterior de la microestructura para que fuera hidrófila (es decir, atraída por el agua), lo que garantiza que los robots individuales no se aglomeren a medida que se desplazan por el cuerpo. Sin embargo, la superficie interna del microrrobot no puede ser hidrófila porque necesita atrapar una burbuja de aire, y las burbujas son fáciles de colapsar o disolver.
Para construir microrobots híbridos que sean hidrófilos en su exterior e hidrófobos, o repelente al agua, en su interior, los investigadores idearon una modificación química en dos pasos. Primero, unieron moléculas de carbono de cadena larga al hidrogel, haciendo que toda la estructura fuera hidrófoba. Luego, los investigadores utilizaron una técnica llamada grabado con plasma de oxígeno para eliminar algunas de esas estructuras de carbono de cadena larga del exterior, dejando el exterior hidrófilo y el interior hidrófobo.
«Esta fue una de las innovaciones clave de este proyecto», afirma Gao, quien también es becario Ronald y JoAnne Willens. «Esta modificación asimétrica de la superficie, donde el interior es hidrófobo y el exterior es hidrófilo, realmente nos permite utilizar muchos robots y aún así atrapar burbujas durante un período prolongado de tiempo en biofluidos, como la orina o el suero».
De hecho, el equipo demostró que las burbujas pueden durar varios días con este tratamiento, frente a los pocos minutos que serían posibles de otra manera.
La presencia de burbujas atrapadas también es crucial para mover los robots y para realizar un seguimiento de ellos con imágenes en tiempo real. Por ejemplo, para permitir la propulsión, el equipo diseñó la esfera del microrrobot para que tuviera dos aberturas en forma de cilindro: una en la parte superior y otra a un lado. Cuando los robots se exponen a un campo de ultrasonidos, las burbujas vibran, lo que hace que el fluido circundante se aleje de los robots a través de la abertura, propulsándolos a través del fluido. El equipo de Gao descubrió que el uso de dos aberturas les daba a los robots la capacidad de moverse no solo en varios biofluidos viscosos, sino también a velocidades mayores que las que se pueden lograr con una sola abertura.
Dentro de cada microestructura hay una burbuja con forma de huevo que actúa como un excelente agente de contraste para imágenes por ultrasonido, lo que permite el seguimiento en tiempo real de los robots in vivo . El equipo desarrolló una forma de rastrear a los microrobots mientras se mueven hacia sus objetivos con la ayuda de los expertos en imágenes por ultrasonido Mikhail Shapiro , profesor Max Delbruck de Ingeniería Química e Ingeniería Médica de Caltech, investigador del Instituto Médico Howard Hughes; el coautor correspondiente Di Wu, científico investigador y director del Centro DeepMIC en Caltech; y el coautor correspondiente Qifa Zhou, profesor de oftalmología e ingeniería biomédica en la USC.
La última etapa del desarrollo consistió en probar los microrobots como herramienta de administración de fármacos en ratones con tumores de vejiga. Los investigadores descubrieron que cuatro administraciones de fármacos con los microrobots en el transcurso de 21 días fueron más eficaces para reducir el tamaño de los tumores que una administración no robótica de fármacos.
«Creemos que se trata de una plataforma muy prometedora para la administración de fármacos y la cirugía de precisión», afirma Gao. «En el futuro, podríamos evaluar el uso de este robot como plataforma para administrar distintos tipos de cargas terapéuticas o agentes para distintas enfermedades. Y, a largo plazo, esperamos probarlo en humanos».
Los autores principales del artículo, «Microrobots acústicos de hidrogel bioresorbibles guiados por imágenes», son Hong Han (MS ’23) y Xiaotian Ma (MS ’24) del laboratorio de Gao, Weiting Deng (PhD ’24), ahora un posdoctorado en UCLA que realizó este trabajo mientras estaba en el laboratorio de Greer, y Junhang Zhang del laboratorio de Zhou en USC. Otros autores de Caltech son Songsong Tang, Ernesto Criado-Hidalgo, Emil Karshalev (ahora en General Atomics), Jounghyun Yoo, Ming You, Ann Liu, Canran Wang (MS ’23), Hao K. Shen, Payal N. Patel, Claire L. Hays, Peter J. Gunnarson (PhD ’24), Lei Li (PhD ’19), Yang Zhang, John O. Dabiri (PhD ’05), profesor centenario de aeronáutica e ingeniería mecánica de Caltech; y Lihong V. Wang , profesor Bren de Ingeniería Médica e Ingeniería Eléctrica de Caltech y titular de la Cátedra de Liderazgo en Ingeniería Médica Andrew y Peggy Cherng. Otros autores son On Shun Pak de la Universidad de Santa Clara, Lailai Zhu de la Universidad Nacional de Singapur y Chen Gong de la USC.
El trabajo fue apoyado por el Instituto de Nanociencia Kavli de Caltech, así como por fondos de la Fundación Nacional de Ciencias; el Instituto de Investigación Médica Heritage; el Fondo de Investigación Académica del Ministerio de Educación de Singapur; los Institutos Nacionales de Salud; la Oficina de Investigación del Ejército a través del Instituto de Biotecnologías Colaborativas; el Centro DeepMIC de Caltech, con el apoyo del Instituto Beckman de Caltech y la Fundación Arnold y Mabel Beckman; y la Fundación David y Lucile Packard. Caltech. K. F. Traducido al español
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