La naturaleza ha inspirado numerosos avances científicos, y para Phillip Messersmith, es un modelo para la curación.
Desde mejillones marinos hasta ratones, Messersmith se basa en la biología para desarrollar materiales de vanguardia para la medicina. Este profesor de bioingeniería y de ciencia e ingeniería de materiales crea adhesivos y terapias diseñados para funcionar con el cuerpo humano, ofreciendo nuevas formas de reparar tejidos, cicatrizar heridas y tratar enfermedades.
Su viaje comenzó con una fuente de inspiración inesperada: el mar. Más concretamente, con el pegamento natural de los mejillones marinos. Al estudiar cómo los mejillones se adhieren a rocas y muelles en entornos húmedos y turbulentos, Messersmith está creando versiones sintéticas de adhesivos naturales para aplicaciones quirúrgicas.
“Llevo 25 años fascinado por los mejillones marinos y sus adhesivos proteicos”, dice Messersmith. “Los mejillones se adhieren a las superficies mediante fibras proteicas llamadas hilos bisales, que se asemejan a una serie de cuerdas tensas que se extienden desde sus conchas. Los hilos bisales, a veces llamados «barba» del mejillón, no son tejido vivo. Su único propósito es la adhesión mecánica —pegar un mejillón a una roca u otra superficie marina—, lo cual logran con una pequeña cantidad de pegamento. Esto les permite adherirse a las rocas cuando la marea sube y baja dos veces al día”.
“Las proteínas adhesivas contienen un aminoácido inusual llamado L-DOPA”, afirma Messersmith. “Se utiliza en medicamentos para la enfermedad de Parkinson, pero en la naturaleza casi nunca se encuentra en las proteínas, excepto en los mejillones marinos. La L-DOPA es un elemento clave en la capacidad adhesiva de estas proteínas, y fabricamos polímeros sintéticos con los mismos componentes químicos que la L-DOPA”.
Los polímeros son moléculas grandes compuestas por muchas subunidades repetitivas. El laboratorio de Messersmith fabrica polímeros sintéticos que imitan las proteínas de pegamento bisal al incluir el grupo químico adhesivo presente en la L-DOPA. Los adhesivos que fabrica en su laboratorio de Berkeley pueden unir piel y hueso, cerrar el canal espinal tras una cirugía traumática o incluso sellar el útero tras una cirugía fetal.
“Al principio de mi carrera, me di cuenta de que la medicina puede aprender mucho de la naturaleza en lo que respecta a los adhesivos tisulares húmedos”, dice Messersmith. “En mi laboratorio, estudiamos las proteínas de la naturaleza y aprendemos cómo funcionan. Luego, intentamos extraer los elementos clave de sus proteínas. Sintetizamos polímeros con características similares y comprobamos si podrían funcionar como adhesivo o sellador para humanos”.
Perspectivas directamente desde la cirugía
Si alguna vez ha tenido una herida superficial, es posible que la haya resellado con un tipo de pegamento soluble aplicado directamente sobre la herida. Conocidos informalmente como puntos líquidos, estos pegamentos se encuentran entre los adhesivos médicos más utilizados. Sin embargo, los adhesivos también se emplean para diversas aplicaciones médicas, como cirugías de columna, cardíacas e intestinales, cada una con sus propias necesidades.
“El rendimiento mecánico requerido varía considerablemente”, afirma Messersmith. “Los adhesivos dentales deben ser extremadamente resistentes, y estas exigencias son difíciles de cumplir. En cambio, un sellador dural —un tipo de adhesivo que sella el canal espinal después de una cirugía— no necesita ser tan resistente. El rendimiento mecánico de cualquier adhesivo debe ser adecuado al tejido que sella y a las circunstancias de su uso”.
Para determinar estas necesidades, Messersmith conversa con los cirujanos sobre los problemas que enfrentan en el quirófano. Al fin y al cabo, los cirujanos son quienes están en primera línea. Y ayudan a Messersmith a comprender la naturaleza de los desafíos que enfrentan.
“Por muy creativo y experimentado que crea ser, no puedo predecir cómo un material que hemos desarrollado en el laboratorio podría usarse en la práctica clínica”, dice Messersmith. “A veces, hablo con un médico y me dice que nunca funcionaría usar un material como yo pensaba. Pero también puede que me diga que si tuviéramos un material con propiedades ligeramente diferentes, podríamos tener algo bueno”.
En colaboración con investigadores del Departamento de Cirugía Ortopédica de la UCSF, Messersmith aporta fórmulas de adhesivos que está desarrollando y experimentan con formas de utilizarlos.
«Hasta que los cirujanos puedan sentir un material, jugar con él y modificarlo, no sabremos realmente cuáles serán sus mejores aplicaciones», afirma Chelsea Bahney, profesora asociada de la UCSF.
Para Messersmith, un adhesivo que pudiera unir huesos rotos al instante es el sueño de todos. Si bien es poco probable que un adhesivo sea lo suficientemente fuerte como para unir fracturas óseas importantes, podría funcionar para casos como una fractura de clavícula. Además, los adhesivos podrían acelerar la curación de otros procedimientos ortopédicos.
“Los adhesivos podrían complementar el material ortopédico, como tornillos y placas, y ayudar a los pacientes a soportar el peso más rápidamente”, afirma Bahney. “Eso podría ayudar a las personas a sanar más rápido y a tener mayor movilidad con mayor rapidez”.
Obtener este tipo de retroalimentación juega un papel esencial a la hora de dar forma a la investigación que Messersmith lleva a cabo y ayuda a allanar el camino desde el laboratorio hasta la clínica.
“A veces, un nuevo material se materializa antes de una conversación con un médico, y a veces, después”, dice Messersmith. “Pero estas conversaciones siempre son útiles para comprender los desafíos que enfrentan los cirujanos”.
Operando en el útero
La cirugía fetal puede salvar una vida, pero también puede ponerla en riesgo. El procedimiento puede corregir el síndrome de transfusión feto-fetal, una afección potencialmente mortal en la que el flujo sanguíneo de la placenta se dirige desproporcionadamente a un gemelo. En un feto con espina bífida, puede cerrar una abertura en el canal espinal que causa daño a la columna vertebral y los nervios, con mejores resultados que la cirugía posparto. Sin embargo, la cirugía fetal es una de las tareas más delicadas de la medicina, y ninguna operación de este tipo se considera rutinaria. Al menos no todavía.
“El problema fundamental es quirúrgico”, afirma Michael Harrison, profesor de cirugía en la UCSF. A veces llamado el “padre de la cirugía fetal”, Harrison fue pionero en la cirugía fetal con un procedimiento para reparar la hernia diafragmática, un defecto congénito relativamente común que dificulta el desarrollo pulmonar y reduce las posibilidades de supervivencia después del nacimiento.
Es necesario hacer una incisión en el útero, y el líquido amniótico puede filtrarse por ella, lo que puede provocar un parto prematuro. Para sellar el útero, solo contamos con métodos quirúrgicos rudimentarios: puntos y grapas. Lo que realmente necesitamos es algún tipo de sellador biológico que pueda volver a sellar la membrana.
Messersmith está trabajando en ello. Busca crear un sellador que pueda reparar las incisiones del útero. Actualmente no existe un producto similar, y las exigencias mecánicas son altas, siendo la elasticidad un gran desafío. A medida que avanza el embarazo, el feto continúa creciendo. La membrana que rodea el útero se estira y el feto patea contra ella. Cualquier sellador debería ser lo suficientemente elástico como para estirarse con el útero y lo suficientemente resistente como para mantener la adhesión durante al menos algunas semanas.
“También hay que prestar atención a los efectos biológicos”, afirma Messersmith. “Cualquier material utilizado para sellar el útero no puede afectar el desarrollo del feto. Es un problema muy complejo”.
Para solucionarlo, Messersmith colabora con investigadores del Hospital Universitario de Zúrich (Suiza). El jefe de investigación del hospital, Martin Ehrbar, desarrolló un dispositivo para administrar un sellador desde el interior del útero. El dispositivo tiene forma de paraguas diminuto y se pliega mediante un tubo insertado en la incisión para introducir y extraer el material quirúrgico del útero. Dentro del útero, el dispositivo se abre y, al retirarlo, aplica el sellador desde dentro. Los primeros resultados son prometedores.
Ehrbar realizó una investigación que demostró la eficacia del sellador de Messersmith en ovejas. El estudio reportó tasas de supervivencia del 100 % para las madres y del 91 % para sus crías.
“Estamos muy entusiasmados con los resultados”, afirma Messersmith. “Y ya estamos planeando otro estudio con nuestro nuevo adhesivo, llamado Asparaglue. Me gusta pensar en el pegamento para mejillones como de primera generación, y en Asparaglue como de segunda. Su composición química se basa en compuestos azufrados, como el ácido asparagúsico, un compuesto presente en los espárragos
Según Harrison, un pegamento que pudiera sellar una membrana encontraría todo tipo de aplicaciones en el quirófano.
“Hay muchas situaciones en las que un cirujano necesita sellar una membrana”, dice. “Por ejemplo, un neurocirujano necesita sellar la membrana que rodea el cerebro después de una cirugía. Si existiera un sellador que pudiera prevenir la fuga de líquido, podría aplicarse a muchos tipos de cirugía”.
De ratones y hombres
El enfoque de Messersmith hacia la medicina regenerativa también tiene una inspiración biológica. Hace unos 15 años, comenzó a colaborar con investigadores del Instituto Wistar, un laboratorio de cáncer en Filadelfia. En 1999, los investigadores criaron el ratón Murphy Roths Large (MRL), inicialmente como parte de un programa para estudiar enfermedades autoinmunes genéticas. Pero descubrieron que el ratón poseía una característica bastante inesperada: la supercuración. A diferencia de los ratones típicos, un ratón MRL no forma tejido cicatricial en respuesta a las heridas; en cambio, regenera el tejido dañado.
“Es muy inusual que un mamífero organice una regeneración verdadera, pero eso es lo que pareció ocurrir”, dice Messersmith. “Todos los tejidos se reformaron”.
El ratón MRL posee una gran cantidad de una proteína llamada HIF-1a que le permite regenerar tejido. Esta proteína está presente en otros animales y en humanos, pero sus niveles se ven limitados por una enzima llamada prolil hidroxilasa. Messersmith se centró en estas dos moléculas.
En 2024, su laboratorio desarrolló una técnica para tratar la colitis mediante DPCA, una pequeña molécula inhibidora de la prolil hidroxilasa que ha demostrado estimular la regeneración en mamíferos. En modelos murinos, el DPCA protegió y reparó el daño del colon al estabilizar el HIF-1a.
“Nuestra estrategia consistía en intentar lograr la regeneración en animales que de otro modo no sanarían elevando los niveles de HIF-1a”, explica. “Pero el fármaco que creamos no actúa directamente sobre el HIF-1a. En cambio, inhibe la actividad de la prolil hidroxilasa, que normalmente destruye el HIF-1a”.
Los resultados mostraron que el DPCA previno las lesiones intestinales y la pérdida de peso cuando se administró antes del inicio de la enfermedad. Sorprendentemente, incluso después del desarrollo de la colitis, una sola inyección del gel de DPCA aceleró la cicatrización del colon y promovió el aumento de peso.
Con este sistema de administración de fármacos, Messersmith y sus colegas han logrado regenerar tejido en otras cepas de ratones que no cicatrizan. Han regenerado tejido gingival dañado por la enfermedad periodontal y tejido intestinal dañado por la enfermedad inflamatoria intestinal.
La enfermedad periodontal es muy común. En Estados Unidos, casi dos tercios de los adultos mayores de 60 años padecen alguna forma de ella —afirma Messersmith—. En ratones, logramos revertir la enfermedad periodontal. Cuando probamos este fármaco como tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal, los ratones regeneraron el tejido intestinal dañado tras unas semanas de tratamiento. Y todo esto se debe a que el fármaco aumentó los niveles de la proteína HIF-1a.
Un fármaco que regenera las encías y el tejido intestinal y un adhesivo que sella el útero tras una cirugía fetal podrían parecer dos líneas de investigación muy diferentes. Sin embargo, estos proyectos forman parte de la visión de futuro de Messersmith. «Espero integrar ambas cosas», afirma Messersmith. «Aunque parecen muy diferentes, están convergiendo. Queremos crear un adhesivo que pueda sellar mecánicamente el saco amniótico e incorporar un fármaco regenerativo. Así, con suerte, podremos regenerar el saco amniótico tras la cirugía».
Universidad de Berkeley | Traducido al español
