Los métodos tradicionales de desarrollo de fármacos implican la identificación de una proteína diana (p. ej., un receptor de células cancerosas) causante de una enfermedad y la posterior búsqueda de innumerables candidatos moleculares (posibles fármacos) que podrían unirse a dicha proteína y bloquear su función. Este proceso es costoso, lento y tiene una baja tasa de éxito. Los investigadores del KAIST han desarrollado un modelo de IA que, utilizando únicamente información sobre la proteína diana, puede diseñar candidatos a fármacos óptimos sin necesidad de datos moleculares previos, lo que abre nuevas posibilidades para el descubrimiento de fármacos.
El KAIST (presidente Kwang Hyung Lee) anunció el 10 de julio que un equipo de investigación del Departamento de Química, dirigido por el profesor Woo Youn Kim, ha desarrollado un modelo de IA denominado BInD (modelo de difusión generadora de enlaces e interacciones), que permite diseñar y optimizar moléculas candidatas a fármacos adaptadas únicamente a la estructura de una proteína, sin necesidad de información previa sobre las moléculas de unión. El modelo también predice el mecanismo de unión (interacciones no covalentes) entre el fármaco y la proteína diana.
La principal innovación de esta tecnología reside en su enfoque de «diseño simultáneo». Los modelos de IA anteriores se centraban en la generación de moléculas o en la evaluación por separado de su capacidad para unirse a la proteína diana. En cambio, este nuevo modelo considera el mecanismo de unión entre la molécula y la proteína durante el proceso de generación, lo que permite un diseño integral en un solo paso. Al preconsiderar factores críticos en la unión proteína-ligando, ofrece una probabilidad mucho mayor de generar moléculas eficaces y estables. El proceso de generación muestra visualmente cómo se crean simultáneamente los tipos y las posiciones de los átomos, los enlaces covalentes y las interacciones para adaptarse al sitio de unión de la proteína.
Figura 1. Esquema del modelo de difusión desarrollado por el equipo de investigación, que genera estructuras moleculares e interacciones no covalentes basadas en las estructuras proteicas. Partiendo de una distribución de ruido, el modelo lo elimina gradualmente (mediante difusión inversa) para restaurar las posiciones, tipos de átomos, tipos de enlaces covalentes y tipos de interacción, generando así moléculas. Los patrones de interacción se extraen del conocimiento previo de moléculas o proteínas de unión conocidas y, mediante una técnica de repintado, estos patrones se mantienen fijos durante el proceso de difusión inversa para guiar la generación molecular.
Además, este modelo está diseñado para cumplir simultáneamente con múltiples criterios esenciales de diseño de fármacos, como la afinidad de unión a la diana, las propiedades farmacológicas y la estabilidad estructural. Los modelos tradicionales solían optimizarse para uno o dos objetivos en detrimento de otros, pero este nuevo modelo equilibra varios objetivos, lo que mejora significativamente su aplicabilidad práctica.
El equipo de investigación explicó que la IA funciona con base en un «modelo de difusión», un enfoque generativo donde una estructura se refina progresivamente a partir de un estado aleatorio. Este es el mismo tipo de modelo utilizado en AlphaFold 3, la herramienta ganadora del Premio Nobel de Química 2024 para la generación de estructuras de proteínas y ligandos, que ya ha demostrado una alta eficiencia.
A diferencia de AlphaFold 3, que proporciona coordenadas espaciales para las posiciones de los átomos, este estudio introdujo una guía basada en el conocimiento fundamentada en leyes químicas reales (como longitudes de enlace y distancias proteína-ligando), lo que permitió una generación de estructuras químicamente más realistas.
Figura 2. (Izquierda) Proteína diana y molécula unida original; (Derecha) Ejemplos de moléculas diseñadas utilizando el modelo desarrollado en este estudio. Los valores de afinidad de unión a proteínas (Vina), similitud farmacológica (QED) y accesibilidad sintética (SA) se muestran en la parte inferior.
Además, el equipo aplicó una estrategia de optimización que reutiliza los patrones de unión excepcionales de resultados previos. Esto permitió al modelo generar fármacos candidatos aún mejores sin entrenamiento adicional. Cabe destacar que la IA produjo con éxito moléculas que se unen selectivamente a los residuos mutados del EGFR, una proteína diana relacionada con el cáncer.
Este estudio también es significativo porque va más allá de las investigaciones previas del equipo, que requerían información previa sobre las condiciones moleculares para el patrón de interacción de la unión de proteínas.
El profesor Woo Youn Kim comentó: «La IA recién desarrollada puede aprender y comprender las características clave necesarias para una unión fuerte a una proteína diana y diseñar moléculas candidatas a fármacos óptimas, incluso sin información previa. Esto podría cambiar significativamente el paradigma del desarrollo de fármacos». Añadió: «Dado que esta tecnología genera estructuras moleculares basadas en principios de interacciones químicas, se espera que permita un desarrollo de fármacos más rápido y fiable».
Joongwon Lee y Wonho Zhung, estudiantes de doctorado del Departamento de Química, participaron como coautores principales de este estudio. Los resultados de la investigación se publicaron en la revista internacional Advanced Science (IF = 14,1) el 11 de julio.
● Título del artículo: BInD: Modelo de difusión generador de enlaces e interacciones para el diseño de fármacos basado en estructuras multiobjetivo
● DOI: 10.1002/advs.202502702
Esta investigación fue apoyada por la Fundación Nacional de Investigación de Corea y el Ministerio de Salud y Bienestar.
KAIST News. Traducido al español
