Investigadores del MIT CSAIL y McMaster utilizaron un modelo de IA generativa para revelar cómo un antibiótico de espectro estrecho ataca a las bacterias que causan enfermedades, acelerando un proceso que normalmente lleva años.
Para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, los antibióticos pueden ser un arma de doble filo. Los medicamentos de amplio espectro que se suelen recetar para los brotes intestinales pueden matar tanto a los microbios beneficiosos como a los dañinos, lo que a veces empeora los síntomas con el tiempo. Al combatir la inflamación intestinal, no siempre conviene usar un mazo en una pelea a cuchillo.
Investigadores del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT y de la Universidad McMaster han identificado un nuevo compuesto con un enfoque más específico. La molécula, llamada enterololina, suprime un grupo de bacterias relacionadas con los brotes de la enfermedad de Crohn, dejando el resto del microbioma prácticamente intacto. Mediante un modelo de IA generativa, el equipo mapeó el funcionamiento del compuesto, un proceso que normalmente lleva años, pero que en este caso se aceleró a tan solo meses.
“Este descubrimiento aborda un desafío central en el desarrollo de antibióticos”, afirma Jon Stokes, autor principal de un nuevo artículo sobre el trabajo , profesor adjunto de bioquímica y ciencias biomédicas en McMaster e investigador asociado en la Clínica Abdul Latif Jameel para el Aprendizaje Automático en Salud del MIT. “El problema no es encontrar moléculas que eliminen bacterias en una placa de cultivo; eso lo hemos logrado durante mucho tiempo. Un obstáculo importante es comprender qué hacen realmente esas moléculas dentro de las bacterias. Sin ese conocimiento detallado, no se pueden desarrollar estos antibióticos en fase inicial para convertirlos en terapias seguras y eficaces para los pacientes”.
La enterololina representa un avance hacia los antibióticos de precisión: tratamientos diseñados para eliminar únicamente las bacterias causantes del problema. En modelos murinos con inflamación similar a la de Crohn, el fármaco se centró en Escherichia coli , una bacteria intestinal que puede agravar los brotes, sin afectar a la mayoría de los demás microbios residentes. Los ratones que recibieron enterololina se recuperaron más rápido y mantuvieron un microbioma más saludable que los tratados con vancomicina, un antibiótico común.
Determinar el mecanismo de acción de un fármaco, es decir, la diana molecular a la que se une dentro de las células bacterianas, normalmente requiere años de minuciosos experimentos. El laboratorio de Stokes descubrió la enterololina mediante un método de cribado de alto rendimiento, pero determinar su diana habría sido un obstáculo. En este caso, el equipo recurrió a DiffDock , un modelo de IA generativa desarrollado en CSAIL por el estudiante de doctorado del MIT Gabriele Corso y la profesora del MIT Regina Barzilay.
DiffDock se diseñó para predecir cómo las moléculas pequeñas encajan en los bolsillos de unión de las proteínas, un problema notoriamente difícil en biología estructural. Los algoritmos de acoplamiento tradicionales buscan posibles orientaciones mediante reglas de puntuación, lo que a menudo produce resultados confusos. DiffDock, en cambio, plantea el acoplamiento como un problema de razonamiento probabilístico: un modelo de difusión refina iterativamente las suposiciones hasta que converge en el modo de unión más probable.
“En tan solo un par de minutos, el modelo predijo que la enterololina se une a un complejo proteico llamado LolCDE, esencial para el transporte de lipoproteínas en ciertas bacterias”, afirma Barzilay, quien también codirige la Clínica Jameel. “Esa fue una pista muy concreta, que podría guiar los experimentos, en lugar de reemplazarlos”.
El grupo de Stokes puso a prueba esa predicción. Utilizando las predicciones de DiffDock como GPS experimental, primero desarrollaron mutantes de E. coli resistentes a la enterololina en el laboratorio. Esto reveló que los cambios en el ADN del mutante se mapeaban en lolCDE, precisamente donde DiffDock había predicho que se uniría la enterololina. También realizaron secuenciación de ARN para ver qué genes bacterianos se activaban o desactivaban al ser expuestos al fármaco, y utilizaron CRISPR para inhibir selectivamente la expresión de la diana esperada. Todos estos experimentos de laboratorio revelaron alteraciones en las vías relacionadas con el transporte de lipoproteínas, exactamente lo que DiffDock había predicho.
«Cuando ves el modelo computacional y los datos del laboratorio que apuntan al mismo mecanismo, es cuando empiezas a creer que has descubierto algo», dice Stokes.
Para Barzilay, el proyecto destaca un cambio en el uso de la IA en las ciencias de la vida. «Gran parte del uso de la IA en el descubrimiento de fármacos se ha centrado en la exploración del espacio químico, identificando nuevas moléculas que podrían ser activas», afirma. «Lo que demostramos aquí es que la IA también puede proporcionar explicaciones mecanicistas, cruciales para el avance de una molécula en el proceso de desarrollo».
Esta distinción es importante porque los estudios del mecanismo de acción suelen ser un paso importante que limita la velocidad del desarrollo de fármacos. Los enfoques tradicionales pueden tardar entre 18 meses y dos años, o incluso más, y costar millones de dólares. En este caso, el equipo del MIT y McMaster redujo el plazo a unos seis meses, a una fracción del coste.
La enterololina aún se encuentra en las primeras etapas de desarrollo, pero la traducción ya está en marcha. La empresa derivada de Stokes, Stoked Bio, ha licenciado el compuesto y está optimizando sus propiedades para su posible uso en humanos. En las primeras etapas también se están explorando derivados de la molécula contra otros patógenos resistentes, como Klebsiella pneumoniae . Si todo marcha bien, los ensayos clínicos podrían comenzar en los próximos años.
Los investigadores también ven implicaciones más amplias. Desde hace tiempo se han buscado antibióticos de espectro reducido como forma de tratar infecciones sin causar daños colaterales al microbioma, pero su descubrimiento y validación han sido difíciles. Herramientas de IA como DiffDock podrían simplificar este proceso, permitiendo rápidamente una nueva generación de antimicrobianos específicos.
Para los pacientes con enfermedad de Crohn y otras enfermedades inflamatorias intestinales, la posibilidad de un fármaco que reduzca los síntomas sin desestabilizar el microbioma podría suponer una mejora significativa en la calidad de vida. Y, en general, los antibióticos de precisión podrían ayudar a combatir la creciente amenaza de la resistencia a los antimicrobianos.
“Lo que me entusiasma no es solo este compuesto, sino la idea de que podemos empezar a pensar en la elucidación del mecanismo de acción como algo que podemos hacer más rápidamente, con la combinación adecuada de IA, intuición humana y experimentos de laboratorio”, afirma Stokes. “Esto tiene el potencial de cambiar la forma en que abordamos el descubrimiento de fármacos para muchas enfermedades, no solo para la enfermedad de Crohn”.
“Uno de los mayores desafíos para nuestra salud es el aumento de bacterias resistentes a los antimicrobianos que evaden incluso nuestros mejores antibióticos”, agrega Yves Brun, profesor de la Universidad de Montreal y profesor emérito distinguido de la Universidad de Indiana Bloomington, que no participó en el artículo. “La IA se está convirtiendo en una herramienta importante en nuestra lucha contra estas bacterias. Este estudio utiliza una combinación poderosa y elegante de métodos de IA para determinar el mecanismo de acción de un nuevo candidato a antibiótico, un paso importante en su desarrollo potencial como terapéutico”.
Corso, Barzilay y Stokes escribieron el artículo con los investigadores de McMaster Denise B. Catacutan, Vian Tran, Jeremie Alexander, Yeganeh Yousefi, Megan Tu, Stewart McLellan y Dominique Tertigas, y los profesores Jakob Magolan, Michael Surette, Eric Brown y Brian Coombes. Su investigación fue financiada, en parte, por la Weston Family Foundation; el Centro David Braley para el Descubrimiento de Antibióticos; los Institutos Canadienses de Investigación en Salud; el Consejo de Investigación en Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá; M. y M. Heersink; los Institutos Canadienses de Investigación en Salud; la Beca de Posgrado de Ontario; la Clínica Jameel; y el programa Descubrimiento de Contramedidas Médicas contra Amenazas Nuevas y Emergentes de la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa de los Estados Unidos.
Los investigadores publicaron datos de secuenciación en repositorios públicos y publicaron el código DiffDock-L abiertamente en GitHub.
MIT News. R. G. Traducido al español
