Desde su lanzamiento el año pasado, la plataforma de código abierto BindCraft, desarrollada en la EPFL, ya ha revolucionado el mundo del diseño de proteínas.
Las interacciones físicas entre proteínas influyen en diversos aspectos, desde la señalización y el crecimiento celular hasta la respuesta inmunitaria, por lo que la capacidad de controlar estas interacciones es de gran interés para los biólogos. Los investigadores han utilizado redes neuronales para desarrollar nuevas proteínas llamadas ligantes, diseñadas para unirse a dianas terapéuticas relevantes, de la misma manera que nuestro sistema inmunitario utiliza anticuerpos para unirse a patógenos. Sin embargo, estos sistemas, que utilizan aprendizaje profundo para predecir la forma de las proteínas a partir de secuencias de aminoácidos, requieren conocimientos informáticos.
“Los métodos tradicionales de descubrimiento de aglutinantes implican el cribado de decenas de miles de proteínas candidatas, lo que requiere capacidades experimentales y experiencia computacional que no todos los laboratorios pueden permitirse o poseen”, afirma Lennart Nickel, estudiante de doctorado del Laboratorio de Diseño de Proteínas e Inmunoingeniería (LPDI), dirigido por Bruno Correia, en la Escuela de Ingeniería de la EPFL. “BindCraft surgió del deseo de desarrollar una herramienta más accesible y fácil de usar que solo necesitara analizar un puñado de proteínas para obtener un aglutinante”.
Con BindCraft, básicamente realizamos ingeniería inversa del proceso actual utilizando la red de predicción de la estructura de proteínas desde el principio para generar nuevos aglutinantes que tengan las propiedades que estamos buscando.Christian Schellhaas, estudiante de doctorado del LPDI
En lugar de introducir secuencias de aminoácidos en una red neuronal y examinar minuciosamente los aglutinantes resultantes para lograr un buen ajuste, el equipo de la EPFL, en colaboración con científicos del MIT, utilizó estructuras introducidas en el sistema AlphaFold2 de Google DeepMind para generar secuencias para nuevos aglutinantes basados en un conjunto de propiedades funcionales deseadas, como la unión a un objetivo específico.
Ingeniería inversa
“Con BindCraft, básicamente aplicamos ingeniería inversa al proceso actual utilizando la red de predicción de la estructura de proteínas desde el principio para generar nuevos aglutinantes que tengan las propiedades que buscamos”, explica el estudiante de doctorado Christian Schellhaas.
Al centrarse en un número reducido de diseños de ligantes, en lugar de un cribado de alto rendimiento de extensas bibliotecas de candidatos, BindCraft hace que el diseño de proteínas sea más eficiente y democrático. El equipo publicó recientemente sus resultados en Nature , en colaboración con investigadores de Suiza, Estados Unidos y los Países Bajos.
Priorizar la calidad sobre la cantidad
Para su estudio, el equipo validó ligantes diseñados para interactuar con una docena de moléculas biotecnológicas y terapéuticas, incluyendo virus adenoasociados (VAA), utilizados para administrar genes terapéuticos a las células diana; la nucleasa CRISPR-Cas9, utilizada en aplicaciones de edición genética; y ciertos alérgenos comunes. En general, los experimentos demostraron que los ligantes del equipo se unieron a sus dianas con una tasa de éxito promedio del 46%, lo que ofrece la posibilidad de un mayor control terapéutico.
En el caso de los AAV, la idea es utilizar estos nuevos ligantes para permitir la administración de genes únicamente a células y tejidos específicos, minimizando al mismo tiempo el riesgo de posibles efectos secundarios. En el caso de CRISPR-Cas9, nuestros ligantes pueden detener su actividad de edición genética e impedir que actúe cuando y donde no debería, explica Martin Pacesa, primer autor y científico del LPDI.
Desde la publicación inicial de BindCraft como preimpresión el otoño pasado, la plataforma ya ha sido adoptada rápidamente y con entusiasmo por la comunidad biológica, lo que ha generado solicitudes de modificaciones y funcionalidades adicionales por parte de los usuarios.
Nos sorprendió la rapidez con la que se adoptó nuestra herramienta; incluso ya se utiliza en la industria. Las solicitudes de los usuarios son una gran inspiración para seguir desarrollando nuestro método. Ya estamos trabajando en la adaptación de BindCraft para moléculas más pequeñas con relevancia terapéutica, como los péptidos —afirma Pacesa—.
Referencias
Pacesa, M., Nickel, L., Schellhaas, C. et al. Diseño de un solo paso de ligantes de proteínas funcionales con BindCraft. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09429-6
EPFL News. C. L. Traducido al español
