El equipo utilizó dos enfoques de IA diferentes para diseñar nuevos antibióticos, incluido uno que mostró resultados prometedores contra el SAMR.
Con la ayuda de inteligencia artificial, investigadores del MIT han diseñado nuevos antibióticos que pueden combatir dos infecciones difíciles de tratar: Neisseria gonorrhoeae resistente a los fármacos y Staphylococcus aureus resistente a múltiples fármacos (SARM).
Mediante algoritmos de IA generativa, el equipo de investigación diseñó más de 36 millones de posibles compuestos y los analizó computacionalmente para determinar sus propiedades antimicrobianas. Los principales candidatos que descubrieron son estructuralmente distintos de los antibióticos existentes y parecen actuar mediante mecanismos novedosos que alteran las membranas celulares bacterianas.
Este enfoque permitió a los investigadores generar y evaluar compuestos teóricos que nunca se habían visto antes, una estrategia que ahora esperan aplicar para identificar y diseñar compuestos con actividad contra otras especies de bacterias.
“Estamos entusiasmados con las nuevas posibilidades que este proyecto abre para el desarrollo de antibióticos. Nuestro trabajo demuestra el poder de la IA desde la perspectiva del diseño de fármacos y nos permite explotar campos químicos mucho más amplios que antes eran inaccesibles”, afirma James Collins, profesor Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) y el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT.
Collins es la autora principal del estudio, que se publica hoy en Cell . Las autoras principales del artículo son Aarti Krishnan, investigadora posdoctoral del MIT; Melis Anahtar (promoción de 2008); y Jacqueline Valeri, doctora (promoción de 2023).
Explorando el espacio químico
En los últimos 45 años, la FDA ha aprobado varias docenas de antibióticos nuevos, pero la mayoría son variantes de antibióticos existentes. Al mismo tiempo, la resistencia bacteriana a muchos de estos fármacos ha ido en aumento. A nivel mundial, se estima que las infecciones bacterianas resistentes a los fármacos causan casi 5 millones de muertes al año.
Con la esperanza de encontrar nuevos antibióticos para combatir este creciente problema, Collins y otros investigadores del Proyecto Antibióticos-IA del MIT han aprovechado el potencial de la IA para analizar enormes bibliotecas de compuestos químicos existentes. Este trabajo ha dado lugar a varios fármacos candidatos prometedores, como la halicina y la abaucina .
Para aprovechar este progreso, Collins y sus colegas decidieron ampliar su búsqueda a moléculas que no se encuentran en ninguna biblioteca química. Mediante el uso de IA para generar moléculas hipotéticamente posibles que no existen o no se han descubierto, se dieron cuenta de que sería posible explorar una diversidad mucho mayor de posibles compuestos farmacológicos.
En su nuevo estudio, los investigadores emplearon dos enfoques diferentes: primero, dirigieron algoritmos de IA generativa para diseñar moléculas basadas en un fragmento químico específico que mostraba actividad antimicrobiana y, segundo, dejaron que los algoritmos generaran moléculas libremente, sin tener que incluir un fragmento específico.
Para el enfoque basado en fragmentos, los investigadores buscaron identificar moléculas capaces de eliminar N. gonorrhoeae , una bacteria gramnegativa causante de la gonorrea. Comenzaron por reunir una biblioteca de aproximadamente 45 millones de fragmentos químicos conocidos, compuesta por todas las combinaciones posibles de 11 átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, cloro y azufre, junto con fragmentos del espacio REAL (REAdily AccessibLe) de Enamine.
Luego, analizaron la biblioteca utilizando modelos de aprendizaje automático que el laboratorio de Collins había entrenado previamente para predecir la actividad antibacteriana contra N. gonorrhoeae . Esto resultó en casi 4 millones de fragmentos. Redujeron la selección eliminando los fragmentos que se predijo que serían citotóxicos para las células humanas, que presentaran riesgos químicos y que se supiera que eran similares a los antibióticos existentes. Esto les dejó con aproximadamente un millón de candidatos.
“Queríamos eliminar cualquier elemento que se pareciera a un antibiótico existente para abordar la crisis de resistencia a los antimicrobianos de una manera fundamentalmente diferente. Al explorar áreas poco exploradas del campo químico, nuestro objetivo era descubrir nuevos mecanismos de acción”, afirma Krishnan.
Tras varias rondas de experimentos adicionales y análisis computacionales, los investigadores identificaron un fragmento denominado F1, que parecía tener una actividad prometedora contra N. gonorrhoeae . Utilizaron este fragmento como base para generar compuestos adicionales mediante dos algoritmos de IA generativa diferentes.
Uno de estos algoritmos, conocido como mutaciones químicamente razonables (CReM), funciona partiendo de una molécula específica que contiene F1 y generando nuevas moléculas añadiendo, sustituyendo o eliminando átomos y grupos químicos. El segundo algoritmo, F-VAE (autocodificador variacional basado en fragmentos), toma un fragmento químico y lo transforma en una molécula completa. Esto se logra mediante el aprendizaje de patrones de modificación común de los fragmentos, basándose en su preentrenamiento con más de un millón de moléculas de la base de datos ChEMBL.
Estos dos algoritmos generaron alrededor de 7 millones de candidatos con F1, que los investigadores analizaron computacionalmente para determinar su actividad contra N. gonorrhoeae . Este análisis arrojó alrededor de 1000 compuestos, y los investigadores seleccionaron 80 para ver si podían ser producidos por proveedores de síntesis química. Solo dos de ellos pudieron sintetizarse, y uno de ellos, llamado NG1, fue muy eficaz para eliminar N. gonorrhoeae en una placa de laboratorio y en un modelo murino de infección por gonorrea resistente a fármacos.
Experimentos adicionales revelaron que NG1 interactúa con una proteína llamada LptA, una nueva diana farmacológica implicada en la síntesis de la membrana externa bacteriana. Parece que el fármaco actúa interfiriendo con la síntesis de membrana, lo cual es fatal para las células.
Diseño sin restricciones
En una segunda ronda de estudios, los investigadores exploraron el potencial de utilizar IA generativa para diseñar libremente moléculas, utilizando como objetivo la bacteria Gram-positiva, S. aureus .
Nuevamente, los investigadores utilizaron CReM y VAE para generar moléculas, pero esta vez sin más restricciones que las reglas generales sobre cómo los átomos pueden unirse para formar moléculas químicamente plausibles. En conjunto, los modelos generaron más de 29 millones de compuestos. Posteriormente, los investigadores aplicaron los mismos filtros que a los candidatos de N. gonorrhoeae , pero centrándose en S. aureus , reduciendo el grupo a unos 90 compuestos.
Se sintetizaron y probaron 22 de estas moléculas, y seis de ellas mostraron una potente actividad antibacteriana contra S. aureus multirresistente cultivado en placa de laboratorio. También descubrieron que la principal candidata, denominada DN1, fue capaz de eliminar una infección cutánea por S. aureus resistente a la meticilina (SARM) en un modelo murino. Estas moléculas también parecen interferir con las membranas celulares bacterianas, pero con efectos más amplios que no se limitan a la interacción con una proteína específica.
Phare Bio, una organización sin fines de lucro que también forma parte del Proyecto Antibióticos-IA, ahora está trabajando para modificar aún más NG1 y DN1 para que sean adecuados para pruebas adicionales.
“En colaboración con Phare Bio, estamos explorando análogos y trabajando en el desarrollo preclínico de los mejores candidatos mediante estudios de química medicinal”, afirma Collins. “También nos entusiasma aplicar las plataformas que Aarti y su equipo han desarrollado a otros patógenos bacterianos de interés, en particular Mycobacterium tuberculosis y Pseudomonas aeruginosa ”.
La investigación fue financiada, en parte, por la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa de Estados Unidos, los Institutos Nacionales de Salud, el Proyecto Audacious, Flu Lab, la Sea Grape Foundation, Rosamund Zander y Hansjorg Wyss para la Fundación Wyss y un donante anónimo.
MIT News. A. T. Traducido al español
