Imagine si los médicos pudieran imprimir con precisión cápsulas en miniatura capaces de transportar las células necesarias para la reparación tisular exactamente donde se necesitan dentro de un corazón latente.
Un equipo de científicos dirigido por Caltech ha dado un paso significativo hacia ese objetivo final al desarrollar un método para imprimir polímeros en 3D en puntos específicos del interior de animales vivos. La técnica se basa en el sonido para la localización y ya se ha utilizado para imprimir cápsulas de polímero para la administración selectiva de fármacos, así como polímeros adhesivos para sellar heridas internas.
Anteriormente, los científicos han utilizado luz infrarroja para desencadenar la polimerización, la unión de las unidades básicas, o monómeros, de los polímeros en animales vivos. «Sin embargo, la penetración infrarroja es muy limitada. Solo llega justo debajo de la piel», afirma Wei Gao , profesor de ingeniería médica en Caltech e investigador del Instituto de Investigación Médica Heritage. «Nuestra nueva técnica llega al tejido profundo y permite imprimir diversos materiales para una amplia gama de aplicaciones, manteniendo al mismo tiempo una excelente biocompatibilidad».
Gao y sus colegas presentan su nueva técnica de impresión 3D in vivo en la revista Science . Además de geles y polímeros bioadhesivos para la administración de fármacos y células, el artículo también describe el uso de esta técnica para la impresión de hidrogeles bioeléctricos, que son polímeros con materiales conductores integrados para la monitorización interna de signos vitales fisiológicos, como los electrocardiogramas (ECG). El autor principal del estudio es Elham Davoodi, profesor adjunto de ingeniería mecánica en la Universidad de Utah, quien completó el trabajo durante su estancia postdoctoral en Caltech.
El origen de una idea novedosa
Con el objetivo de encontrar una manera de lograr la impresión in vivo de tejido profundo, Gao y sus colegas recurrieron al ultrasonido, una plataforma ampliamente utilizada en biomedicina para la penetración en tejidos profundos. Sin embargo, necesitaban una forma de activar la reticulación, o unión de monómeros, en un punto específico y solo cuando se deseaba.
Desarrollaron un enfoque novedoso: combinar el ultrasonido con liposomas sensibles a bajas temperaturas. Estos liposomas, vesículas esféricas similares a células con capas protectoras de grasa, se utilizan a menudo para la administración de fármacos. En el nuevo trabajo, los científicos cargaron los liposomas con un agente de reticulación y los integraron en una solución polimérica que contenía los monómeros del polímero que querían imprimir, un agente de contraste de imagen que revelaría cuándo se había producido la reticulación y la carga que esperaban administrar, por ejemplo, un fármaco terapéutico. Se pueden incluir componentes adicionales, como células y materiales conductores como nanotubos de carbono o plata. La biotinta compuesta se inyectó posteriormente directamente en el cuerpo.
Aumente la temperatura con solo un toque para activar la impresión
Las partículas de liposomas son sensibles a las bajas temperaturas, lo que significa que al usar ultrasonido enfocado para elevar la temperatura de una pequeña región objetivo en aproximadamente 5 grados Celsius, los científicos pueden desencadenar la liberación de su carga útil e iniciar la impresión de polímeros.
«Aumentar la temperatura unos pocos grados Celsius es suficiente para que la partícula de liposoma libere nuestros agentes de reticulación», afirma Gao. «Donde se liberan los agentes, es donde se produce la polimerización o impresión localizada».
El equipo utiliza vesículas de gas derivadas de bacterias como agente de contraste para imágenes. Estas vesículas, cápsulas de proteína llenas de aire, se distinguen con claridad en las imágenes ecográficas y son sensibles a los cambios químicos que se producen cuando la solución líquida de monómero se reticula para formar una red de gel. De hecho, las vesículas cambian de contraste, detectado por ecografía, durante la transformación. Esto permite a los científicos identificar fácilmente cuándo y dónde se ha producido la reticulación por polimerización, lo que les permite personalizar los patrones impresos en animales vivos.
El equipo denomina a la nueva técnica plataforma de impresión de sonido in vivo en tejidos profundos (DISP).
Cuando el equipo utilizó la plataforma DISP para imprimir polímeros cargados con doxorrubicina, un fármaco quimioterapéutico, cerca de un tumor de vejiga en ratones, encontraron sustancialmente más muerte de células tumorales durante varios días en comparación con los animales que recibieron el fármaco a través de una inyección directa de soluciones de fármacos.
«Ya hemos demostrado en un animal pequeño que podemos imprimir hidrogeles con fármacos para el tratamiento de tumores», afirma Gao. «Nuestra próxima etapa es intentar imprimirlos en un modelo animal más grande y, con suerte, en un futuro próximo, podremos evaluarlo en humanos».
El equipo también cree que el aprendizaje automático puede mejorar la capacidad de la plataforma DISP para localizar y aplicar ultrasonidos focalizados con precisión. «En el futuro, con la ayuda de la IA, nos gustaría poder activar de forma autónoma la impresión de alta precisión dentro de un órgano en movimiento, como un corazón latiendo», afirma Gao.
Español Autores adicionales del artículo, «Impresión de sonido in vivo de tejido profundo guiada por imágenes», son los estudiantes de posgrado de Caltech Jiahong Li (MS ’23), Xiaotian Ma (MS ’24), Sunho Lee y Jee Won Yang (MS ’23); Alireza Hassani Najafabadi, Ali Khademhosseini y Hossein Montazerian del Instituto Terasaki para la Innovación Biomédica en Los Ángeles; Gengxi Lu, Yushun Zeng y Qifa Zhou de la USC; Jason Williams, Shervin S. Nia, Tzung K. Hsiai y Paul S. Weiss de la UCLA; Jounghyun Yoo, visitante en ingeniería médica en Caltech; Gwangmook Kim, becario postdoctoral en ingeniería médica en Caltech; Lei S. Li (PhD ’19), ahora en la Universidad de Rice; Zhiyang Jin (PhD ’24), Behnam Sadri y Ehsan Shirzaei Sani, ex investigadores postdoctorales en Caltech; Lihong V. Wang , profesor Bren de Ingeniería Médica e Ingeniería Eléctrica de Caltech y presidente de la Cátedra de Liderazgo en Ingeniería Médica Andrew y Peggy Cherng; Di Wu (PhD ’21), científico investigador y director del Centro DeepMIC en Caltech; y Mikhail G. Shapiro , profesor Max Delbrück de Ingeniería Química e Ingeniería Médica de Caltech e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
La plataforma de impresión sonora in vivo (DISP) de tejido profundo. Esta técnica combina ultrasonido con liposomas sensibles a bajas temperaturas cargados con agentes de reticulación. Los liposomas, a menudo utilizados para la administración de fármacos, se incrustan en una solución polimérica que contiene los monómeros del polímero deseado, un agente de contraste de imagen que revela cuándo se ha producido la reticulación (en este caso, las vesículas de gas utilizadas para este fin se muestran como hexágonos) y el material que se espera que administren: un fármaco terapéutico, por ejemplo. Los científicos utilizan ultrasonido focalizado para aumentar la temperatura en una zona específica unos pocos grados, lo que provoca que los liposomas liberen su contenido e inicien la impresión en una ubicación precisa.Crédito: Elham Davoodi y Wei Gao
Algunas estructuras de polímero de hidrogel impresas con la técnica de impresión sonora in vivo.Crédito: Elham Davoodi y Wei Gao
Una imagen TEM de los liposomas sensibles a baja temperatura del equipo cargados con un agente de reticulación.Crédito: Elham Davoodi y Wei Gao
El trabajo contó con el apoyo financiero de los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad Americana del Cáncer, el Instituto de Investigación Médica Heritage y la Iniciativa Challenge de la UCLA. La microscopía de fluorescencia se realizó en el Laboratorio de Microscopía Óptica Avanzada/Espectroscopía y el Centro de Excelencia Leica del Instituto de Nanosistemas de California de la UCLA. UCLA News. Traducido al español
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