Aprovechando la IA, los investigadores han identificado una molécula natural que puede suprimir el apetito y facilitar la pérdida de peso en ratones y cerdos.
Una molécula natural identificada por los investigadores de Stanford Medicine parece similar a la semaglutida – también conocida como Ozempic – en la supresión del apetito y la reducción del peso corporal. En particular, las pruebas en animales también mostraron que funcionó sin algunos de los efectos secundarios de los medicamentos, como náuseas, estreñimiento y pérdida significativa de masa muscular.
La molécula recién descubierta, BRP, actúa a través de una vía metabólica separada pero similar y activa diferentes neuronas en el cerebro – aparentemente ofreciendo un enfoque más específico para la reducción del peso corporal.
“Los receptores dirigidos por la semaglutida se encuentran en el cerebro pero también en el intestino, el páncreas y otros tejidos, dijo” Katrin Svensson, PhD, profesor asistente de patología. “Es por eso que Ozempic tiene efectos generalizados que incluyen ralentizar el movimiento de los alimentos a través del tracto digestivo y reducir los niveles de azúcar en la sangre. En contraste, BRP parece actuar específicamente en el hipotálamo, que controla el apetito y el metabolismo
Svensson ha cofundado una compañía para lanzar ensayos clínicos de la molécula en humanos en un futuro próximo.
Svensson es el autor principal de la investigación5 De marzo en Naturaleza. Científico investigador senior Coassolo Laetitia, PhD, es el autor principal del estudio.
El estudio no habría sido posible sin el uso de la inteligencia artificial para eliminar a través de docenas de proteínas en una clase llamada prohormonas. Las prohormonas son moléculas biológicamente inertes que se activan cuando son escindidas por otras proteínas en trozos más pequeños llamados péptidos; algunos de estos péptidos funcionan como hormonas para regular resultados biológicos complejos, incluido el metabolismo energético, en el cerebro y otros órganos.
Cada prohormona se puede dividir en una variedad de formas para crear una gran cantidad de progenie peptídica funcional. Pero con los métodos tradicionales de aislamiento de proteínas, es difícil seleccionar hormonas peptídicas (que son relativamente raras) de la sopa biológica de los subproductos naturales mucho más numerosos de la degradación y el procesamiento de proteínas.
Los investigadores se centraron en la prohormona convertasa 1/3, que separa las prohormonas en secuencias específicas de aminoácidos y se sabe que está involucrada en la obesidad humana. Uno de los productos peptídicos es el péptido similar al glucagón 1, o GLP-1, que regula el apetito y los niveles de azúcar en la sangre; la semaglutida funciona imitando el efecto de GLP-1 en el cuerpo. El equipo recurrió a la inteligencia artificial para ayudarlos a identificar otros péptidos involucrados en el metabolismo energético.
Predictor de péptidos
En lugar de aislar manualmente las proteínas y péptidos de los tejidos y utilizar técnicas como la espectrometría de masas para identificar cientos de miles de péptidos, los investigadores diseñaron un algoritmo informático que llamaron Peptide Predictor para identificar los sitios típicos de escisión de la prohormona convertasa en los 20.000 genes codificadores de proteínas humanas. Luego se centraron en los genes que codifican proteínas que se secretan fuera de la célula –, una característica clave de las hormonas – y que tienen cuatro o más sitios de escisión posibles. Hacerlo redujo la búsqueda a 373 prohormonas, un número manejable para detectar sus efectos biológicos.
Nada de lo probado anteriormente se ha comparado con la capacidad de semaglutida para disminuir el apetito y el peso corporal. Estamos muy ansiosos por aprender si es seguro y efectivo en humans.”Katrin SvenssonProfesor Asistente de Patología
“El algoritmo fue absolutamente clave para nuestros hallazgos,”, dijo Svensson.
Peptide Predictor predijo que la prohormona convertasa 1/3 generaría 2.683 péptidos únicos a partir de las 373 proteínas. Coassolo y Svensson se centraron en secuencias que probablemente sean biológicamente activas en el cerebro. Examinaron 100 péptidos, incluido GLP-1, por su capacidad para activar células neuronales cultivadas en laboratorio.
Como era de esperar, el péptido GLP-1 tuvo un efecto robusto sobre las células neuronales, aumentando su actividad tres veces sobre las células de control. Pero un pequeño péptido compuesto por solo 12 aminoácidos aumentó la actividad de las células en diez veces sobre los controles. Los investigadores llamaron a este péptido BRP en función de su prohormona madre, BPM/ácido retinoico inducible neural específico 2 o BRINP2 (BRINP2-reufóricopéptido).
Cuando los investigadores probaron el efecto de BRP en ratones magros y minipigs (que reflejan más de cerca el metabolismo humano y los patrones de alimentación que los ratones) encontraron que una inyección intramuscular de BRP antes de la alimentación redujo la ingesta de alimentos durante la siguiente hora hasta en un 50% en ambos modelos animales. Los ratones obesos tratados con inyecciones diarias de BRP durante 14 días perdieron un promedio de 3 gramos – debido casi en su totalidad a la pérdida de grasa – mientras que los animales de control ganaron alrededor de 3 gramos durante el mismo período. Los ratones también demostraron una mejor tolerancia a la glucosa y la insulina.
Los estudios de comportamiento de los ratones y cerdos no encontraron diferencias en los movimientos de los animales tratados’, la ingesta de agua, el comportamiento similar a la ansiedad o la producción fecal. Y otros estudios de la actividad fisiológica y cerebral mostraron que BRP activa las vías metabólicas y neuronales separadas de las activadas por GLP-1 o semaglutida.
Los investigadores esperan identificar los receptores de la superficie celular que se unen a BRP y diseccionar aún más las vías de su acción. También están investigando cómo ayudar a que los efectos peptídicos duren más tiempo en el cuerpo para permitir un programa de dosificación más conveniente si el péptido demuestra ser eficaz en la regulación del peso corporal humano.
“La falta de medicamentos efectivos para tratar la obesidad en humanos ha sido un problema durante décadas,” Svensson dijo. “Nada de lo que hemos probado antes se ha comparado con la capacidad de semaglutida para disminuir el apetito y el peso corporal. Estamos muy ansiosos por aprender si es seguro y efectivo en humans.”
Para más información
Investigadores de la Universidad de California, Berkeley; la Universidad de Minnesota; y la Universidad de Columbia Británica contribuyeron al trabajo.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 y GM113854), el Programa de Investigación Traslacional SPARK en Stanford, Stanford Bio-X, el Instituto de Investigación de Salud Materna e Infantil de Stanford, la Asociación Americana del Corazón, un Premio de Beca de Decanatos de Medicina de Stanford, la Fundación Carlsberg y la Alianza de Rendimiento Humano Wu Tsai.
Svensson y Coassolo son inventores de patentes con respecto a péptidos BRP para trastornos metabólicos. Svensson es cofundador de Merrifield Therapeutics.
Esta historia fue publicado originalmente por Stanford Medicine.
Stanford Report. K. G. Traducido al español
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