Un nuevo sistema de IA diseña proteínas que se unen con éxito a moléculas objetivo, con potencial para avanzar en el diseño de fármacos, la comprensión de enfermedades y más.
Todos los procesos biológicos del organismo, desde el crecimiento celular hasta las respuestas inmunitarias, dependen de las interacciones entre moléculas llamadas proteínas. Como una llave para una cerradura, una proteína puede unirse a otra, ayudando a regular procesos celulares críticos. Las herramientas de predicción de la estructura de las proteínas, como AlphaFold, ya nos han proporcionado una visión enorme de cómo interactúan las proteínas entre sí para realizar sus funciones, pero estas herramientas no pueden crear nuevas proteínas para manipular directamente esas interacciones.
Sin embargo, los científicos pueden crear nuevas proteínas que se unan con éxito a moléculas específicas. Estos aglutinantes pueden ayudar a los investigadores a acelerar el progreso en un amplio espectro de investigación, incluido el desarrollo de fármacos, la obtención de imágenes de células y tejidos, la comprensión y el diagnóstico de enfermedades, e incluso la resistencia de los cultivos a las plagas. Si bien los enfoques recientes de aprendizaje automático para el diseño de proteínas han logrado grandes avances, el proceso aún es laborioso y requiere extensas pruebas experimentales.
Hoy presentamos AlphaProteo , nuestro primer sistema de inteligencia artificial para diseñar nuevos aglutinantes de proteínas de alta resistencia que sirvan como elementos básicos para la investigación biológica y sanitaria. Esta tecnología tiene el potencial de acelerar nuestra comprensión de los procesos biológicos y ayudar al descubrimiento de nuevos medicamentos, el desarrollo de biosensores y más.
AlphaProteo puede generar nuevos aglutinantes proteicos para diversas proteínas objetivo, incluida la VEGF-A , que está asociada con el cáncer y las complicaciones de la diabetes. Esta es la primera vez que una herramienta de IA ha podido diseñar un aglutinante proteico exitoso para la VEGF-A.
AlphaProteo también logra tasas de éxito experimental más altas y afinidades de unión de 3 a 300 veces mejores que los mejores métodos existentes en siete proteínas objetivo que probamos.
Aprender las intrincadas formas en que las proteínas se unen entre sí
Es difícil diseñar aglutinantes de proteínas que puedan unirse firmemente a una proteína objetivo. Los métodos tradicionales requieren mucho tiempo y varias rondas de trabajo de laboratorio exhaustivo. Una vez creados los aglutinantes, se someten a rondas experimentales adicionales para optimizar la afinidad de unión, de modo que se unan lo suficientemente fuerte como para ser útiles.
AlphaProteo, que se entrenó con grandes cantidades de datos de proteínas del banco de datos de proteínas (PDB) y más de 100 millones de estructuras predichas de AlphaFold, ha aprendido las innumerables formas en que las moléculas se unen entre sí. Dada la estructura de una molécula objetivo y un conjunto de ubicaciones de unión preferidas en esa molécula, AlphaProteo genera una proteína candidata que se une al objetivo en esas ubicaciones.Reproducir vídeo
Ilustración de una estructura de unión de proteínas predicha que interactúa con una proteína objetivo. Se muestra en azul una estructura de unión de proteínas predicha generada por AlphaProteo, diseñada para unirse a una proteína objetivo. Se muestra en amarillo la proteína objetivo, específicamente el dominio de unión al receptor de la espícula del SARS-CoV-2
Demostración de éxito en importantes objetivos de unión a proteínas
Para probar AlphaProteo, diseñamos aglutinantes para diversas proteínas objetivo, incluidas dos proteínas virales involucradas en la infección, BHRF1 y el dominio de unión al receptor de la proteína de pico del SARS-CoV-2 , SC2RBD, y cinco proteínas involucradas en el cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunes, IL-7Rɑ , PD-L1 , TrkA , IL-17A y VEGF-A .
Nuestro sistema tiene índices de éxito de unión altamente competitivos y la mejor fuerza de unión de su clase. Para siete objetivos, AlphaProteo generó proteínas candidatas in silico que se unieron fuertemente a sus proteínas deseadas cuando se probaron experimentalmente.
En el caso de un objetivo en particular, la proteína viral BHRF1 , el 88 % de nuestras moléculas candidatas se unieron con éxito cuando se probaron en el laboratorio húmedo de Google DeepMind . Según los objetivos probados, los aglutinantes AlphaProteo también se unen con una fuerza 10 veces mayor, en promedio, que los mejores métodos de diseño existentes.
Para otro objetivo, TrkA , nuestros aglutinantes son incluso más fuertes que los mejores aglutinantes diseñados previamente para este objetivo que han pasado por múltiples rondas de optimización experimental .
Validando nuestros resultados
Además de la validación in silico y las pruebas de AlphaProteo en nuestro laboratorio, contratamos a los grupos de investigación de Peter Cherepanov , Katie Bentley y David LV Bauer del Instituto Francis Crick para validar nuestros aglutinantes de proteínas. En diferentes experimentos, profundizaron en algunos de nuestros aglutinantes SC2RBD y VEGF-A más potentes. Los grupos de investigación confirmaron que las interacciones de unión de estos aglutinantes eran de hecho similares a lo que AlphaProteo había predicho. Además, los grupos confirmaron que los aglutinantes tienen una función biológica útil. Por ejemplo, se demostró que algunos de nuestros aglutinantes SC2RBD evitan que el SARS-CoV-2 y algunas de sus variantes infecten las células.
El rendimiento de AlphaProteo indica que podría reducir drásticamente el tiempo necesario para los experimentos iniciales que involucran aglutinantes de proteínas para una amplia gama de aplicaciones. Sin embargo, sabemos que nuestro sistema de IA tiene limitaciones, ya que no pudo diseñar aglutinantes exitosos contra un octavo objetivo, TNFɑ , una proteína asociada con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. Seleccionamos TNFɑ para desafiar de manera sólida a AlphaProteo, ya que el análisis computacional mostró que sería extremadamente difícil diseñar aglutinantes contra él. Continuaremos mejorando y expandiendo las capacidades de AlphaProteo con el objetivo de abordar eventualmente objetivos tan desafiantes.
Lograr una unión fuerte suele ser sólo el primer paso en el diseño de proteínas que podrían ser útiles para aplicaciones prácticas, y hay muchos más obstáculos de bioingeniería que superar en el proceso de investigación y desarrollo.
Hacia un desarrollo responsable del diseño de proteínas
El diseño de proteínas es una tecnología en rápida evolución que tiene un gran potencial para hacer avanzar la ciencia en todo, desde la comprensión de los factores que causan enfermedades hasta la aceleración del desarrollo de pruebas de diagnóstico para brotes de virus, el apoyo a procesos de fabricación más sostenibles e incluso la limpieza de contaminantes del medio ambiente.
Para tener en cuenta los posibles riesgos en bioseguridad, basándonos en nuestro enfoque de larga data sobre responsabilidad y seguridad, estamos trabajando con expertos externos líderes para informar nuestro enfoque gradual para compartir este trabajo y contribuir a los esfuerzos de la comunidad para desarrollar las mejores prácticas, incluido el nuevo Foro de Bioingeniería de Inteligencia Artificial (IA Bio Forum) de la NTI (Iniciativa de Amenaza Nuclear) .
En el futuro, trabajaremos con la comunidad científica para aprovechar AlphaProteo en problemas de biología de gran impacto y comprender sus limitaciones. También hemos estado explorando sus aplicaciones de diseño de fármacos en Isomorphic Labs y estamos entusiasmados por lo que nos depara el futuro.
Al mismo tiempo, seguimos mejorando la tasa de éxito y la afinidad de los algoritmos de AlphaProteo, ampliando la gama de problemas de diseño que puede abordar y trabajando con investigadores en aprendizaje automático, biología estructural, bioquímica y otras disciplinas para desarrollar una oferta de diseño de proteínas responsable y más completa para la comunidad. Google-Investigación
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